Eine der wichtigsten Entscheidungen bei der Planung einer klinischen Bewertung wird oft bereits getroffen, bevor die eigentliche Datensammlung beginnt: Auf welcher Evidenzbasis soll die klinische Bewertung aufgebaut werden?
Diese Frage ist weit mehr als eine formale Festlegung im Clinical Evaluation Plan. Sie bestimmt den roten Faden der gesamten klinischen Bewertung und beeinflusst maßgeblich, welche Daten benötigt werden, welche Nachweise erbracht werden müssen und welche regulatorischen Herausforderungen im Rahmen der Konformitätsbewertung zu erwarten sind.
Doch welche Ansätze gibt es und wie unterscheiden sie sich voneinander? Welche Anforderungen gelten jeweils und wann kommt welcher Ansatz infrage? Dieser Beitrag gibt einen Überblick über die verschiedenen Bewertungsstrategien nach Artikel 61 MDR und klärt über die häufigsten Missverständnisse auf.
Der „type of Evaluation“ muss zum Produkt passen
Bevor wir weiter ins Thema einsteigen, muss zunächst eine wichtige Grundlage klargestellt werden: Grundsätzlich muss der Nachweis der Sicherheit und Leistung eines Medizinprodukts auf klinischen Daten des eigenen Produkts beruhen. In Ausnahmefällen können dabei jedoch auch klinische Daten anderer Produkte oder – in noch selteneren Fällen – nichtklinische Daten herangezogen werden.
Dabei stellt der „Type of Evaluation“ keine frei wählbare Option für die Hersteller dar, sondern ergibt sich aus den regulatorischen Rahmenbedingungen und den Eigenschaften des jeweiligen Produkts. Die entscheidende Frage lautet daher nicht: „Welchen Bewertungsansatz möchten wir wählen?“, sondern vielmehr: „Welcher Bewertungsansatz ist für unser Produkt überhaupt zulässig?“
Grundlage hierfür bildet Artikel 61(1) der MDR: „Der Hersteller spezifiziert und begründet den Umfang des klinischen Nachweises, der erforderlich ist, um die Erfüllung der einschlägigen grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen zu belegen. Der Umfang des klinischen Nachweises muss den Merkmalen des Produkts und seiner Zweckbestimmung angemessen sein.“
Damit stellt sich für Hersteller die praktische Frage, welche Evidenzquellen für das eigene Produkt überhaupt genutzt werden dürfen. Während die Verwendung klinischer Daten des eigenen Produkts der Standardfall ist, kennt die MDR einige besondere Konstellationen, in denen auch andere Nachweiswege möglich sind. Die drei wichtigsten Ansätze sind die Bewertung über ein äquivalentes Produkt, die Nutzung des WET-Konzepts sowie die spezielle Regelung nach Artikel 61(10) MDR.
Die Äquivalenzroute
Gibt es ein Produkt, das dem zu bewertenden Produkt nachweisbar gleichartig ist, können neben eigenen klinischen Daten auch die klinischen Daten des gleichartigen Produkts für den Nachweis von Sicherheit und Leistung genutzt werden.
Dabei sind jedoch zwei wichtige Punkte zu beachten:
1. Für Klasse-III-Produkte ist dieser Ansatz selten möglich.
Bei Klasse-III-Produkten gelten zusätzliche Anforderungen, wenn klinische Daten eines Produkts eines anderen Herstellers herangezogen werden sollen. Unter anderem muss ein uneingeschränkter Zugang zur technischen Dokumentation des gleichartigen Produkts gewährleistet sein. Artikel 61(5) der MDR fordert hierzu unter anderem:
„Die beiden Hersteller haben einen Vertrag geschlossen, in dem dem Hersteller des zweiten Produkts ausdrücklich der uneingeschränkte Zugang zur technischen Dokumentation durchgängig gestattet wird, […]“
In der Praxis ist eine solche Vereinbarung zwischen zwei voneinander unabhängigen Herstellern – insbesondere bei Wettbewerbern – häufig schwer umzusetzen. Die Nutzung der Äquivalenzroute kann bei Klasse-III-Produkten daher insbesondere dann praktikabel sein, wenn das äquivalente Produkt vom gleichen Hersteller stammt.
2. Die Gleichartigkeit muss vollständig nachgewiesen werden.
Dafür muss das Produkt die passenden klinischen, biologischen und technischen Merkmale besitzen. Dies wird in ANHANG XIV, Teil A (3) der MDR gefordert:
„Eine klinische Bewertung kann sich nur dann auf klinische Daten zu einem Produkt stützen, wenn die Gleichartigkeit zwischen dem ähnlichen Produkt und dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann. Zum Nachweis der Gleichartigkeit werden die folgenden technischen, biologischen und klinischen Merkmale herangezogen:
— Technisch: Das Produkt ist von ähnlicher Bauart, wird unter ähnlichen Anwendungsbedingungen angewandt, haben ähnliche Spezifikationen und Eigenschaften einschließlich physikalisch-chemischer Eigenschaften wie Energieintensität, Zugfestigkeit, Viskosität, Oberflächenbeschaffenheit, Wellenlänge und Software-Algorithmen, verwendet gegebenenfalls ähnliche Entwicklungsmethoden und hat ähnliche Funktionsgrundsätze und entscheidende Leistungsanforderungen.
— Biologisch: Das Produkt verwendet die gleichen Materialien oder Stoffe im Kontakt mit den gleichen menschlichen Geweben oder Körperflüssigkeiten für eine ähnliche Art und Dauer des Kontakts bei ähnlichem Abgabeverhalten der Stoffe einschließlich Abbauprodukte und herauslösbarer Bestandteile („leachables“).
— Klinisch: Das Produkt wird unter der gleichen klinischen Bedingung oder zum gleichen klinischen Zweck, einschließlich eines ähnlichen Schweregrads und Stadiums der Krankheit, an der gleichen Körperstelle und bei ähnlichen Patientenpopulationen in Bezug auf u.a. Alter, Anatomie und Physiologie angewandt, hat die gleichen Anwender und erbringt eine ähnliche, maßgebliche und entscheidende Leistung im Hinblick auf die erwartete klinische Wirkung für eine spezielle Zweckbestimmung.“
Damit wird deutlich: Äquivalenz bedeutet nicht einfach, dass zwei Produkte ähnlich funktionieren oder dieselbe medizinische Funktion erfüllen. Die Gleichartigkeit muss systematisch und für alle relevanten Dimensionen nachvollziehbar dargelegt werden.
Die wichtigste Hilfestellung für diesen Ansatz bildet die MDCG 2020-5 „Clinical Evaluation – Equivalence: A guide for manufacturers and notified bodies“. Sie enthält weitere Erläuterungen zu den Anforderungen an die Äquivalenz und bietet zudem eine Vorlage für den Äquivalenznachweis.
Kann der Nachweis der Gleichartigkeit nicht vollständig erbracht werden, ist das Vergleichsprodukt nicht als äquivalent, sondern nur als ähnlich anzusehen. Die klinischen Daten dieses Produkts können dann nicht einfach auf das zu bewertende Produkt übertragen werden.
Auch Daten von ähnlichen Produkten können wertvoll sein. Sie können beispielsweise dabei helfen, die generische Produktgruppe, den Stand der Technik, bekannte Risiken oder die klinische Leistungsfähigkeit vergleichbarer Technologien zu beurteilen. Bei der WET-Route sind sie besonders wichtig.
Es gibt allerdings eine wichtige Konstellation, in der Daten zu ähnlichen Produkten eine besondere Bedeutung bekommen können: Bei bewährten Technologien, den sogenannten „Well-Established Technologies“ (WET).
Die WET-Route
Bewährte Technologien werden in Artikel 61(8) der MDR zwar erwähnt, jedoch nicht definiert. Hilfe hierzu bietet die MDCG 2020-6: Clinical evidence needed for medical devices previously CE marked under Directives 93/42/EEC or 90/385/EEC: A guide for manufacturers and notified bodies. Die Guideline erläutert, dass ein Medizinprodukt als Well-Established Technology betrachtet werden kann, wenn es eine Reihe von Merkmalen erfüllt, die auf eine etablierte, langjährig bewährte und weitgehend unveränderte Technologie hinweisen. Dazu gehören ein relativ einfaches und stabiles Design, ein gut bekanntes Sicherheitsprofil ohne relevante historische Sicherheitsbedenken, gut charakterisierte klinische Leistungsmerkmale sowie eine lange Marktpräsenz. Außerdem muss das Produkt als „Standard of Care“ angesehen werden. Nur Produkte, die sämtliche dieser Kriterien erfüllen, können als WET eingestuft werden. So wird es in Abschnitt 1.2. der Leitlinie beschrieben:
„The common features of the devices which are well established technologies are that they all have:
- relatively simple, common and stable designs with little evolution;
- their generic device group has well-known safety and has not been associated with safety issues in the past;
- well-known clinical performance characteristics and their generic device group are standard of care devices where there is little evolution in indications and the state of the art;
- a long history on the market.“
Gilt ein Produkt als WET, erleichtert dies den Nachweis von Sicherheit und Leistung, da der Umfang der benötigten klinischen Daten reduziert wird. Dies wird in Paragraph 6.5 der Guideline erklärt: „In exceptional cases, particularly for low risk standard of care devices where there is little evolution in the state of the art, and the device is identified as belonging to the group of ‘well-established technologies’ […] a lower level of clinical evidence may be justified to be sufficient for the confirmation of conformity with relevant GSPRs. This may be supported by clinical data from the PMS provided that there has been a quality management system in place to systematically collect and analyse any complaints and incident reports, and that the collected data support the safety and performance of the device.“
Interessant daran ist, dass für diese Art von Produkten auch Daten ähnlicher Produkten für den Nachweis von Sicherheit und Leistung herangezogen werden können. Dies wird in Abschnitt 6.2.2. der Guideline genannt: „For well-established technologies the clinical evaluation can be based on data coming from similar devices, under the conditions detailed in paragraph 6.5 (e).“
Aber auch hier gilt: Es reicht nicht, nur anzunehmen, dass das Produkt als WET gilt, dies muss angemessen in deiner klinischen Bewertung belegt werden. Das gleiche gilt für den letzten Typ der klinischen Bewertung:
Klinische Bewertung ohne klinische Daten
Von allen Ansätzen wird vermutlich keiner so häufig missverstanden wie Artikel 61(10) MDR. In diesem Absatz wird beschrieben, dass es unter bestimmten Voraussetzungen möglich ist, die klinische Bewertung auf nichtklinische Daten zu stützen. Nicht selten wird diese Vorschrift jedoch als „Ausweg“ angesehen, wenn keine klinischen Daten verfügbar sind. Genau dafür ist sie jedoch nicht gedacht. In Artikel 61(10) MDR heißt es: „Wird der Nachweis der Übereinstimmung mit grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen auf der Grundlage klinischer Daten für ungeeignet erachtet, ist jede solche Ausnahme […] angemessen zu begründen.“
Der zentrale Punkt ist das Wort „ungeeignet“. Die Vorschrift greift nicht dann, wenn klinische Daten fehlen, sondern nur dann, wenn klinische Daten grundsätzlich kein geeigneter Weg zum Nachweis von Sicherheit und Leistung sind. Dies wird auch im aktuellen Team-NB-Positionspapier „Clinical Evaluation Based on Non-Clinical Data: EU Medical Device Regulation 2017/745 Article 61.10“ betont. Dort wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass „clinical data is ‘not available’ or ‘difficult to generate’“ keine validen Gründe dafür sind, auf klinische Daten zu verzichten.
Zusätzlich kommt dieser Ansatz nicht für alle Risikoklassen in Frage. Für Produkte der Klasse III sowie für implantierbare Produkte ist dieser Ansatz grundsätzlich ausgeschlossen. Dies wird in der MDCG 2020-6 klargestellt: „Article 61(10) cannot be applied to Class III or implantable devices. In exceptional cases Article 61(10) may be applied for all other device classifications.“
Der Hersteller muss also genau begründen, warum die Voraussetzungen für diese Ausnahme bei dem konkreten Produkt erfüllt sind. Dies muss gemäß Artikel 61(10) MDR auf „Grundlage des Risikomanagements des Herstellers und unter Berücksichtigung der besonderen Merkmale des Zusammenspiels zwischen dem Produkt und dem menschlichen Körper, der bezweckten klinischen Leistung und der Angaben des Herstellers“ erfolgen.
Zusätzlich muss der Hersteller nachweisen, dass die relevanten Sicherheits-, Leistungs- und Nutzen-Risiko-Parameter für das konkrete Produkt angemessen durch nichtklinische Methoden bewertet werden können. Eine besondere Bedeutung kommt dabei der State-of-the-Art-Analyse zu. Wie Team-NB hervorhebt, ist die „State-of-the-art analysis […] critical for defining the safety and performance parameters which require support from non-clinical data and for supporting the manufacturers justification that clinical data is not appropriate.“ Erst wenn auf dieser Grundlage gezeigt werden kann, dass die relevanten Parameter durch geeignete und validierte nichtklinische Methoden nachgewiesen werden können, kommt eine Bewertung nach Artikel 61(10) überhaupt in Betracht.
Für den Nachweis können dann unterschiedliche Evidenzquellen herangezogen werden, beispielsweise Leistungsprüfungen, Bench Testing, technische Verifizierungen, vorklinische Bewertungen oder sonstige geeignete nichtklinische Prüfungen.
Fazit
Die MDR bietet verschiedene Möglichkeiten, eine klinische Bewertung aufzubauen. Welcher „Type of Evaluation“ dabei geeignet ist, hängt jedoch nicht davon ab, welchen Weg der Hersteller bevorzugt. Entscheidend sind vielmehr die Eigenschaften des Produkts, seine Zweckbestimmung und die Frage, welche Evidenz erforderlich ist, um Sicherheit und Leistung angemessen nachzuweisen.
Gerade deshalb sollte die Entscheidung für den jeweiligen Bewertungsansatz frühzeitig und systematisch getroffen werden. Wird bereits zu Beginn der klinischen Bewertung klar definiert, welche Evidenz benötigt wird und warum der gewählte Ansatz zum Produkt passt, lassen sich spätere Lücken in der klinischen Evidenz und unnötige regulatorische Herausforderungen vermeiden.