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CLINICAL AFFAIRS unter MDR
Medizinprodukte müssen sicher und leistungsfähig sein. Um dies zu belegen, bedarf es einer klinischen Bewertung. Die europäische Medizinprodukteverordnung (Medical Device Regulation, MDR) 2017/745 fordert, wie die noch gültige EU-Richtlinie für Medizinprodukte (93/42/EEC, Medical Device Directive, MDD), von allen Medizinprodukteherstellern für sämtliche ihrer Produkte unabhängig von der Risikoklasse eine klinische Bewertung sowie eine klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Clinical Follow-Up, PMCF). Die klinische Bewertung ist ein essenzieller Bestandteil des Konformitätsbewertungsverfahrens zur CE-Kennzeichnung und muss vor der Zulassung und dem Inverkehrbringen der Medizinprodukte erfolgen.
Unter einer klinischen Bewertung versteht man einen systematischen und geplanten Prozess, durch welchen klinische Daten des Medizinproduktes generiert, zusammengestellt, analysiert und abschließend bewertet werden. Das Ergebnis der klinischen Bewertung ist der klinische Bewertungsbericht (Clinical Evaluation Report, CER), mit dem der Hersteller die Konformität des Medizinproduktes mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der MDR nachweist. Der Clinical Evaluation Report (CER) ist ein wichtiger Teil der technischen Dokumentation des Medizinproduktes sowie ein fester Bestandteil des Qualitätsmanagementsystems eines Herstellers (MDR Artikel 10 (3), (9f)). Er muss regelmäßig aktiv anhand von Daten aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen des Medizinproduktes (Post-Market Surveillance) und aus der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen, dem Post-Market Clinical Follow-Up (PMCF) aktualisiert werden. Die klinische Bewertung ist somit ein fortlaufender Prozess, der sich über den gesamten Lebenszyklus des Medizinproduktes erstreckt.
Die klinische Bewertung hat das Ziel, Sicherheit und Leistung, einschließlich des klinischen Nutzens des Medizinproduktes bei normaler bestimmungsgemäßer Verwendung des Produktes, nachzuweisen. Darüber hinaus können mit Hilfe der klinischen Bewertung nicht erkannte Risiken oder Gefährdungen identifiziert und Risiken neu bewertet werden. Anhand aktualisierter klinischer Daten sollen die Hersteller die Vertretbarkeit von Risiken erneut bewerten.
Zu den Zielen der klinischen Bewertung zählen:
Im Rahmen der klinischen Bewertung werden alternative Produkte, Verfahren und Technologien, die anstelle der zu bewertenden Behandlungsmethode angewendet werden können, evaluiert und dokumentiert. Dabei muss die klinische Bewertung des zu bewertenden Produktes sicherstellen, dass die zu bewertende Methode bessere oder zumindest gleich gute Ergebnisse erzielt, wie die möglichen Alternativen. Der Stand der Technik (State of the Art) muss in der klinischen Bewertung beschrieben und bewertet werden. Dabei sollten bei der Bewertung des Stands der Technik verschiedene Aspekte in den Kategorien klinischer Nutzen, Sicherheit und Leistungsfähigkeit berücksichtigt werden. Hersteller von Medizinprodukten müssen bei der Entwicklung und Herstellung ihrer Produkte den Stand der Technik berücksichtigen. Gemäß der Norm ISO 14971 ist der „Stand der Technik“ definiert als: „entwickeltes Stadium der technischen Möglichkeiten zu einem bestimmten Zeitpunkt, soweit Produkte, Prozesse und Dienstleistungen betroffen sind, basierend auf entsprechenden gesicherten Erkenntnissen von Wissenschaft, Technik und Erfahrung. Der „Stand der Technik“ umfasst die gegenwärtig und allgemein anerkannte gute Praxis in Technologie und Medizin. Der „Stand der Technik“ setzt nicht unbedingt die technisch fortgeschrittenste Lösung voraus“.
Die klinische Bewertung erfolgt auf Grundlage von klinischen Daten, die im Rahmen der Anwendung des Medizinproduktes gewonnen werden. Diese können aus den folgenden Quellen stammen:
Per Definition gemäß MDR, Artikel 2 (48) sind klinische Daten Angaben zur Sicherheit und Leistung, die im Rahmen der Anwendung eines Produkts gewonnen werden. Für die Literatursuche der klinischen Bewertung ist auch unter der MDR die MEDDEV 2.7/1 Revision 4 die wichtigste Leitlinie. Die Literatursuche sollte den „State of the Art“, das zu bewertende Medizinprodukt und eventuell vorhandene Äquivalenzprodukte berücksichtigen. Die klinische Bewertung ist gründlich und objektiv durchzuführen und sollte günstige als auch ungünstige Daten berücksichtigen.
Neben klinischen Daten müssen Hersteller für ihre klinische Bewertung auch vorklinische (präklinische Daten) berücksichtigen. Dazu zählen beispielsweise Ergebnisse folgender Prüfungen: Biokompatibilitätstests, Elektrische und mechanische Sicherheit gemäß IEC 60601-1, Elektromagnetische Verträglichkeit gemäß IEC 60601-1-2, Usability-Tests, Software-Tests, Tierversuche, Simulationen, Labortests, Tests zur Haltbarkeit und Stabilität.
Ein Verzicht auf klinische Daten ist gemäß MDR Artikel 61 „Klinische Bewertung“ Abschnitt 10 für absolut unkritische Produkte (Stand-alone Software, Mundspatel, Zahnarztbohrer, etc.) möglich und muss vom Hersteller auf Grundlage des Risikomanagements begründet sein. Diese Begründung berücksichtigt die spezifischen Wechselwirkungen zwischen dem Produkt und dem menschlichen Körper, der bezweckten klinischen Leistung und die Angaben des Herstellers. Der Hersteller muss in diesem Fall in der technischen Dokumentation gemäß Anhang II der MDR begründen, warum er den Nachweis der Übereinstimmung mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen allein auf der Grundlage der Ergebnisse nichtklinischer Testmethoden, einschließlich Leistungsbewertung, technischer Prüfung und vorklinischer Bewertung für geeignet hält.
Klinische Daten von möglichen Äquivalenzprodukten konnten bisher in der klinischen Bewertung berücksichtigt werden. Die MDR sowie die Vorgaben der MEDDEV 2.7/1 Revision 4 und des Leitfadens der MDCG (Medical Device Coordination Group) „MDCG 2020-5 (Guidance on Clinical Evaluation – Equivalence)“ schränken diese Möglichkeit durch erhöhte Anforderungen stark ein.
Die klinische Bewertung darf sich künftig nur noch dann auf klinische Daten zu einem äquivalenten Produkt stützen, wenn die Gleichartigkeit (Äquivalenz) zwischen dem ähnlichen Produkt und dem betreffenden Produkt belastbar bei der klinischen Bewertung nachgewiesen wird. Es darf keinen klinischen bedeutsamen Unterschied bei der Sicherheit und klinischen Leistung der Produkte geben. Die Prüfung der Gleichartigkeit muss klinische, biologische und technische Merkmale berücksichtigen und bedarf einer angemessenen wissenschaftlichen Begründung…
Die drei Merkmale der Gleichartigkeit müssen zum Nachweis der Gleichartigkeit alle kumulativ gemäß den Anforderungen der MDR erfüllt und belegt sein, um in den Prozess der klinischen Bewertung des betreffenden Produkts mit einfließen zu dürfen. Die Äquivalenz kann nur auf Basis eines einzelnen Medizinproduktes nachgewiesen werden. Hersteller dürfen die Daten mehrerer Äquivalenzprodukte verwenden, wenn diese jeweils in allen drei Merkmalen (technisch, biologisch, klinisch) äquivalent sind und der Beleg der Gleichartigkeit auf validen wissenschaftlichen Daten (klinische Daten aus der Literatur, präklinische Daten aus der technischen Dokumentation, etc.) beruht.
Liegt keine Gleichartigkeit vor, darf der Hersteller die klinischen Daten des anderen Produkts zum Nachweis der Sicherheit, Leistungsfähigkeit und des klinischen Nutzens nicht heranziehen.
Die klinischen Daten, auf die sich ein Hersteller bei der Äquivalenzbewertung bezieht, müssen einen ausreichenden klinischen Nachweis („Klinische Evidenz“) liefern. Gemäß Artikel 2 (51) der MDR bezeichnet „Klinische Evidenz“ die klinischen Daten und Ergebnisse der klinischen Bewertung zu einem Produkt, die in quantitativer und qualitativer Hinsicht ausreichend sind, um qualifiziert beurteilen zu können, ob das Produkt sicher ist und den angestrebten klinischen Nutzen bei bestimmungsgemäßer Verwendung nach Angabe des Herstellers erreicht. Der Umfang der klinischen Evidenz muss den Merkmalen des Produkts und seiner Zweckbestimmung angemessen sein.
Die Hersteller müssen außerdem nachweisen, dass sie über einen hinreichenden Zugang zu den Daten von Äquivalenzprodukten verfügen, um die behauptete Gleichartigkeit ausreichend belegen zu können. Bei fehlenden Daten bezüglich einiger Attribute können Hersteller diese über eigene Tests generieren. Hersteller, die nicht über ausreichend klinische Nachweise von Äquivalenzprodukten verfügen, müssen klinische Daten über klinische Prüfungen mit ihrem eigenen Produkt generieren.
Die Neuerungen der MDR werden somit zu einer Zunahme von zeit- und kostenintensiven klinischen Prüfungen vor dem Inverkehrbringen mit dem zu betrachtenden Medizinprodukt führen.
Die klinische Bewertung ist ein systematischer und geplanter Prozess zur kontinuierlichen Generierung, Sammlung, Analyse und Bewertung von klinischen Daten zu einem Medizinprodukt. Gemäß Artikel 61 (Absatz 12) und Anhang XIV Teil A „Klinische Bewertung“ der MDR sind Hersteller verpflichtet, einen Plan für die klinische Bewertung (Clinical Evaluation plan, CEP) zu erstellen und zu aktualisieren. In diesem werden bereits die Grundlagen, wie z. B. Ziele und Aufbau für die klinische Bewertung, festgelegt. Der Hersteller bestimmt im CEP die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen, die mit relevanten klinischen Daten zu beweisen sind. Er spezifiziert die Zweckbestimmung und die vorgesehenen Zielgruppen mit klaren Indikationen und Kontraindikationen und beschreibt den angestrebten klinischen Nutzen für den Patienten mit konkreten Parametern für das klinische Ergebnis.
Darüber hinaus ist ein klinischer Entwicklungsplan (Clinical Development Plan, CDP) zur Planung von sachdienlich konzipierten klinischen Prüfungen einschließlich eines Plans für die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Clinical Follow-Up-Plan, PMCF-Plan) ein neuer, verpflichtender Teil des Plans zur klinischen Bewertung. Durch diese Änderungen wird ein größeres Augenmerk auf klinische Daten gelegt. Der klinische Entwicklungsplan (Clinical Development Plan, CDP) legt zu Beginn des Entwicklungsprozesses dar, wie der Hersteller an neue oder zusätzliche klinische Daten, die für die Behandlung noch offener Fragen „Gap-Analyse“ erforderlich sind, durch klinische Prüfungen oder durch Anwendungsbeobachtungen gelangt. Klinische Prüfungen werden an menschlichen Versuchspersonen durchgeführt, um die klinische Leistungsfähigkeit oder die medizinische Wirksamkeit und Sicherheit von Medizinprodukten bewerten zu können.
Die klinische Planung reicht dabei von explorativen Studien (z. B. Studien zur Erstanwendung am Menschen „First-in-man“-Studien, Durchführbarkeitsstudien „Proof-of-Concept- oder Feasibility-Studien“ und Pilotstudien) zur Sammlung erster klinischer Daten bis hin zu Bestätigungsstudien (z. B. pivotale klinische Prüfungen), deren Ergebnis für die spätere Zulassung ausschlaggebend ist, sowie einer klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen gemäß Anhang XIV Teil B.
Klinische Prüfungen nach dem Inverkehrbringen (PMCF-Studien) dienen zum Beispiel der Evaluierung der Langzeitsicherheit und Wirksamkeit, der Ermittlung der klinischen Leistungsfähigkeit, dem Erkennen von seltenen Nebenwirkungen oder dem Aufdecken von Interaktionen mit anderen Produkten/Arzneimitteln. Bei der Planung von klinischen Prüfungen sollten gemäß der MDR Etappenziele und mögliche Akzeptanzkriterien beschrieben werden. Das schrittweise Vorgehen bei der Planung ermöglicht vor allem bei neuen Technologien, Materialen oder medizinischen Verfahren ein vorsichtiges Vorgehen und minimiert somit Rest- oder unbekannte Risiken für Patienten.
Für implantierbare Produkte und Produkte der Klasse III wird grundsätzlich eine klinische Prüfung gemäß den Anforderungen der MDR zur Erhebung von klinischen Daten verlangt. Zu den wenigen Ausnahmefällen zählen:
Es gelten gemäß MDR-Artikel 61, Abschnitt 4 folgende Bedingungen:
Es gelten gemäß MDR-Artikel 61, Abschnitt 5 zusätzlich zu den Anforderungen des 4. Abschnitts folgende Bedingungen:
Somit ist nicht möglich, die Gleichartigkeit mit bereits zugelassenen Produkten eines anderen Herstellers, die unter den europäischen, noch gültigen Richtlinien 93/42/EEC (Medical Device Directive, MDD) oder 90/385/EEC (Active Implantable Medical Devices, AIMDD) in Verkehr gebracht wurden, zu beanspruchen.
Es gelten gemäß MDR-Artikel 61, Abschnitt 6 folgende Bedingungen:
(Nahtmaterial, Klammern, Zahnfüllungen, Zahnspangen, Zahnkronen, Schrauben, Keile, Zahn- bzw. Knochenplatten, Drähte, Stifte, Klemmen, Verbindungsstücke) unter folgenden Voraussetzungen:
(MDR-Anhang XVI, z. B.: Kontaktlinsen, Geräte zur Liposuktion, Lipolyse oder Lipoplastie, Geräte zur transkraniellen Stimulation des Gehirns) kann gemäß Artikel 61, Abschnitt 9 nur auf eine klinische Prüfung verzichtet werden, wenn es ausreichend Gründe dafür gibt, auf bereits vorhandene klinische Daten zu einem analogen Medizinprodukt zurückzugreifen.
Wir unterstützen Sie bei der Generierung, Sammlung und Aktualisierung von klinischen Daten für den gesamten Lebenszyklus Ihrer Produkte. Die MEC-ABC agiert dabei als Lotse, der beratend hilft, alle regulatorischen Vorgaben zu verstehen und richtig anzuwenden.
Unsere Experten erstellen für Sie den Plan für die klinische Bewertung (CEP) sowie den Bericht über die klinische Bewertung (CER) für alle Klassen von Medizinprodukten (Klasse I, IIa, IIb, III) gemäß den Anforderungen der MDR.
MEC-ABC GmbH
Karmeliterstr. 10
52064 Aachen
Tel.: +49 241-51967486
Mail: info@mec-abc.de
Die MDR ist nach einer vierjährigen Übergangszeit, ab dem 26. Mai 2021 verpflichtend anzuwenden.
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