Welche Rolle werden Tierversuche unter der MDR für die Produktzulassung bekommen (und wie sie konzipiert werden sollten)

Gesetzliche Grundlagen – Biologische Beurteilung Medizinprodukten (EN ISO 10993)

Per se muss nicht jedes Medizinprodukt im Tier getestet werden und dass bleibt auch unter der MDR so. Unter MDD ist die Erfüllung der harmonisierten Norm zur Biologischen Beurteilung von Medizinprodukten (EN ISO 10993) für bestimmte Hersteller bestimmter Medizinprodukte Pflicht. Dabei ist der direkte Kontakt zwischen Medizinprodukt und dem menschlichem Körper ausschlaggebend. Die EN ISO 10993 beinhaltet aktuell 18 Teile und einer der ersten Aufgaben für die Produktzulassung ist prüfen (zu lassen), welche in der jeweiligen Produktentwicklung anzuwenden sind. Einige dieser Teile sind in-vitro Prüfungen und andere in-vivo als Tierversuchsprüfungen.

Aktuell gibt es noch keine harmonisierte Norm für die MDR. Es ist jedoch davon auszugehen, dass unter MDR erstmal keine großen Änderungen vorgenommen werden.

Tierversuche als wichtiger Teil der Prüferbroschüre für die Genehmigung einer klinischen Prüfung (EN ISO 14155)

Eine andere Rolle spielen Tierversuche bei der Genehmigung einer klinischen Prüfung.

Durch die veränderte Klassifizierung und weitere explizite Vorgaben werden mehr klinische Prüfungen für die Zulassung von Medizinprodukten für den europäischen Wirtschaftsraum durchgeführt werden müssen. Neben dem Prüfplan, der vorgibt wie die klinischen Prüfung durchgeführt wird, ist die Prüferbroschüre eines der zentralsten Dokumente.

In der ISO/DIS 14155:2018 (prEN ISO 14155:2018), die einer der ersten harmonisierten Normen unter MDR werden soll, ist die Prüferbroschüre oder auch IB (engl.: investigator’s brochure) als „Zusammenstellung der aktuellen klinischen und nicht klinischen Informationen über das Prüfprodukt (die Prüfprodukte), die für die klinische Prüfung von Bedeutung sind“ beschrieben. Die Prüferbroschüre muss bei der Genehmigung der klinischen Prüfung bei den zuständigen Ethikkommissionen und des Bundesoberbehörden vorgelegt werden und wird eingehend geprüft. Dabei prüft die Ethikkommissionen die ethische Vertretbarkeit des Einsatzes am Menschen und die Bundesoberbehörde die behördlichen Voraussetzungen.

Die Prüferbroschüre

Die Aufgabe der Prüferbroschüre ist es dabei: „…, dem Prüfleiter ausreichende Sicherheits- oder Leistungsdaten aus vorklinischen Prüfungen oder klinischen Prüfungen bereitzustellen, um die Anwendung am Menschen für das in dem CIP festgelegte Prüfprodukt zu begründen.“ Es geht also um die Feststellung, dass der Einsatz am Menschen im Rahmen der klinischen Prüfung vetretbar ist.

Neben allgemeinen Angaben zum Produkt muss die Prüferbroschüre auch folgendes enthalten: „Zusammenfassung der am zu prüfenden Produkt vorgenommenen vorklinischen Prüfungen zur Begründung seiner Verwendung an menschlichen Versuchspersonen, einschließlich einer Bewertung der Ergebnisse derartiger Prüfungen.“. An dieser Stelle sind auch „in-vivo-Prüfungen an Tieren“ als falls zutreffend zu dokumentieren, aufgeführt.

Hier steht im Gegensatz zur Norm zur Biologischen Beurteilung von Medizinprodukten (EN ISO 10993) nicht, dass Tierversuche unbedingt durchzuführen sind.

ABER: Je nach Risikoklasse oder Eigenschaften des Produktes werden die Ethikkommissionen, die einen wichtigen Teil der Genehmigung der klinischen Prüfung darstellen, eingehende Tierversuche erwarten. Besonders bei neuartigen und innovativen Produkten steht die Sicherheit des Patienten an erster Stelle und dies soll durch einen vorherigen Einsatz des Produktes am Tier gezeigt werden. Beispielprodukte, bei denen Tierversuche erwartet werden, sind bspw. kardiologische oder orthopädische Implantate.

Die eingehende Prüfung der Dokumente und damit der Prüferbroschüre übernehmen die zuständigen Bundesoberbehörden (BfArM, PEI). Hier werden die Wahl der Tierart, die Anzahl der Tiere und die Messungen sowie das gesamte Studiendesign untersucht.

Zudem sinkt die Bereitschaft zur Mitwirkung an der Studie bei den beteiligten Prüfleitern und -ärzten, wenn die Produkte nicht einmal in einem Tierversuch Sicherheit- und Leistung gezeigt haben. Schließlich möchten diese auch ein möglichst geringes Risiko für ihre Patienten.

Es kann also passieren, dass die klinische Prüfung für die Zulassung eines Medizinprodukts durch die zuständigen Ethikkommissionen oder die Bundesoberbehörden nicht genehmigt wird, wenn keine Tierversuche durchgeführt wurden. Auch wenn nicht die richtigen Sachen untersucht worden sind, kann eine Genehmigung verwehrt werden.

Was ist zu tun?
Dokumentieren Sie entwicklungsbegleitend die wichtigsten Punkte und halten Sie sich an die Vorgaben aus Kapitel 7.3. der EN ISO 13485:2016.
Beschäftigen Sie sich möglichst frühzeitig mit den harmonisierten Normen, die für Ihre Produktzulassung gelten.
Beschäftigen Sie sich mit dem Design der Tierstudien eingehend und versuchen einen leichten Transfer zu klinischen Studien für die Parameter zu ermöglichen.
Zu 3. Mit dem Transfer der Parameter ist gemeint, dass Sie sich mit den Sicherheits- und Leistungsparametern aus klinischen Prüfungen mit vergleichbaren Produkten auseinander setzen und diese identifizieren. Dazu gehört eine eingehende Literatur- und Fachgesellschaftenrecherche und ein enger Austausch mit den Klinikern, (die vielleicht auch bei den Tierversuchen unterstützen).

Als zweiten Schritt versuchen Sie diese Parameter auch im Tier zu erheben. Dies geht natürlich nur bis zu einem gewissen Grad – ist aber eine überzeugende, systematische Vorgehensweise.

Dieses Vorgehen ist der Anfang des roten Fadens „Klinischen Daten für den gesamten Produktlebenszyklus“. Auch in der späteren klinischen Prüfung setzen Sie sich mit Sicherheits- und Leistungsparametern auseinander und müssen für die proaktive Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Post Market Clinical Follow-Up) entscheiden welche Art von Daten an wie vielen Patienten/ Studienteilnehmern erhoben werden sollen.

Fazit

• Aufgrund der Vorgaben der MDR werden mehr Produkte klinisch geprüft werden müssen.
• Die Genehmigung der klinischen Prüfung übernehmen die zuständigen Ethikommissionen und die Bundesoberbehörden.
• Diese werden je nach Produktart bspw. bei kardiologischen Implantaten eingehende Tierversuche verlangen.
• Auch die Prüfleiter und -ärzte werden bei der Menge an Studienanfragen nach Tierversuchen fragen und nicht an den klinischen Prüfungen teilnehmen, wenn die Datenlage zu unsicher für den Einsatz im Menschen ist.
• Das zentrale Dokument für die Genehmigung in dem die „vorklinischen Fäden“ zusammenkommen ist die Prüferbroschüre.
• Eine gründliche Dokumentation während der Entwicklung ist wichtig für die Erstellung einer umfassenden Prüferbroschüre.